实体瘤医治迎倾覆性冲破！Cell Rep Med：“纳米免疫导弹”精准破瘤，还能引诱长效抗癌记忆

对肺癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤患者来讲，传统免疫医治经常“一筹莫展”。这是由于实体瘤不但有致密的基质樊篱反对免疫细胞进入，其内部还存在“免疫按捺微情况”，让免疫细胞掉去战役能力。但近日，一项颁发在Cell Rep Med的冲破性研究，为实体瘤医治带来了全新但愿——研究团队打造出一款“纳米免疫导弹”CAR-iNEV，用立异的细胞无疗法，成功冲破了实体瘤的医治困局。

这款“纳米免疫导弹”的设计布满巧思。研究团队起首锁定了一个要害方针——CD133卵白。这类卵白在胶质瘤、结直肠癌、肝癌等多种实体瘤的“肿瘤干细胞”上年夜量表达，而肿瘤干细胞恰是肿瘤侵袭、耐药和复发的“祸首罪魁”。经由过程专业挑选手艺，团队找到对CD133亲和力极强的“纳米抗体”，它体积小巧、布局不变，能精准黏附在肿瘤细胞上，不会等闲离开。

为了让“靶领导航”阐扬最高文用，团队设计了七种分歧的NK细胞特异性CAR布局（相当在“靶向+旌旗灯号传导模块”），终究发现含NKG2D-2B4-DAP10共刺激域的第三代布局结果最好：既能让CAR-NK细胞连结本身功能，又能最年夜水平晋升抗肿瘤活性。

图1：CD133纳米抗体的挑选和工程化iPSC来历CAR-NK细胞的构建

基在这一优化设计，团队经由过程切向流过滤手艺，制备出直径仅113纳米的CAR-iNEV囊泡。这款“纳米导弹”个头极小，能轻松穿透肿瘤的致密基质；4℃冷藏前提下可不变保留60天，便利贮存运输；概况的CAR布局能精准辨认CD133阳性肿瘤细胞，12小时内就可以被肿瘤细胞“吞入”，随后释放穿孔素、颗粒酶B等“杀伤兵器”，直接引诱肿瘤细胞灭亡。

图2：CAR-iNEVs的制备与表征

在动物尝试中，“纳米免疫导弹”的表示让人欣喜。静脉打针后，它像安装了“精准导航”一样，自动堆积到肿瘤组织并延续逗留24小时以上，而在心脏、肾脏等正常器官中几近没有蓄积，避免了对健康组织的毁伤。更主要的是，不管高剂量仍是低剂量给药，小鼠都没有呈现体重降落、器官毁伤或血液指标异常，平安性远超传统CAR-NK细胞疗法。

图3：CAR-iNEV疗法的肿瘤靶向结果和平安性阐发

医治结果方面，“纳米免疫导弹”单药医治在肝癌、结直肠癌、胰腺癌等多种动物肿瘤模子中，均能显著按捺肿瘤发展、耽误荷瘤小鼠保存期。在更切近临床的“患者来历异种移植模子”（把患者的肿瘤组织移植到小鼠体内）中，10例患者肿瘤样本中有7例对医治发生较着应对，肿瘤体积年夜幅缩小，且全程未呈现较着不良反映，充实验证了其临床利用潜力。

图4：CAR-iNEV疗法在小鼠模子中有用断根肿瘤细胞

深切研究发现，“纳米免疫导弹”的抗肿瘤感化靠的是“两重攻势”：一方面直接杀伤肿瘤细胞，另外一方面能革新肿瘤的“免疫微情况”。它经由过程激活巨噬细胞中的NOS2旌旗灯号通路，让本来“消极怠工”乃至“帮忙肿瘤”的巨噬细胞，改变为能自动杀伤肿瘤的“公理卫士”（M1型巨噬细胞）；同时让中性粒细胞也转向抗肿瘤状况，还能重塑肿瘤微情况的代谢模式，把本来“按捺免疫”的卑劣情况，革新成能激起全身免疫细胞作战的“有益疆场”。假如敲除巨噬细胞中的NOS2，“纳米导弹”的抑瘤结果会显著削弱，可见巨噬细胞激活是其焦点感化机制之一。

图5：CARCD133-iNEVs的抗肿瘤效应依靠在巨噬细胞NOS2的激活

更使人振奋的是，“纳米免疫导弹”与CD47阻断疗法结合利用时，能发生“1+1>2”的协同结果。CD47被称为肿瘤细胞的“假装卵白”——肿瘤细胞经由过程表达CD47，向免疫细胞发出“别吃我”的旌旗灯号，从而回避进犯。而CD47阻断疗法能消除这一假装，让免疫细胞精准辨认并击杀肿瘤细胞。

在肺转移和腹膜转移模子中，结合疗法别离实现了80%和60%的“完全减缓率”（5只小鼠中有4只或3只肿瘤完全消逝）；面临对PD-1按捺剂、放化疗耐药的肿瘤，结合疗法也能有用按捺肿瘤发展。更要害的是，结合疗法能引诱小鼠发生“长效免疫记忆”——肿瘤完全断根120天后，再次接种不异肿瘤细胞，小鼠无一人呈现复发，这是由于免疫系统记住了肿瘤的“特点”，能随时启动防御。

图6：CARCD133-iNEVs与抗CD47疗法协同按捺肿瘤进展并引诱长效免疫记忆

这项研究成功打造出一款兼具精准性、平安性和广谱性的实体瘤“纳米免疫兵器”。与传统CAR-T、CAR-NK细胞疗法比拟，CAR-iNEV的细胞无特征不但避免了活细胞医治的免疫排挤风险，还具有易在范围化出产、贮存不变等优势，为临床转化摊平了道路。

更主要的是，它冲破了实体瘤医治的焦点瓶颈——既能穿透致密的肿瘤基质，又能重塑免疫按捺微情况，还能与其他免疫疗法协同感化。对那些对放化疗、传统免疫医治耐药的实体瘤患者来讲，这一立异疗法有望成为全新的医治选择。

将来，跟着进一步的临床前和临床研究推动，这一“纳米免疫导弹”有望打破实体瘤免疫医治的现有款式，让更多被实体瘤困扰的患者迎来病情节制乃至治愈的新可能，真正实现癌症免疫医治从血液肿瘤到实体瘤的周全笼盖。（Bioon.com）

参考文献：

Zhang H, Li S, Liu C, et al. Programmable iPSC-derived CAR-NK vesicles remodel the immune microenvironment and eradicate tumors. Cell Rep Med. Published online February 5, 2026. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102545